Un artículo publicado en Nature señala las muchas singularidades del genoma de este animal. La secuencia genómica coincide en un 82% con la del resto de los mamíferos, las aves y los reptiles. La línea evolutiva del ornitorrinco habría divergido de un antepasado común a los demás mamíferos hace unos 166 millones de años.
En lugar de poseer un par de cromosomas sexuales, como en los demás mamíferos, el ornitorrinco posee 5 pares de cromosomas XY dedicados a la determinación sexual. El cromosoma X1 contiene regiones homólogas al cromosoma X de mamíferos mientras el cromosoma X5 contiene una zona homóloga al cromosoma Z de las aves.
En cuanto al olfato el ornitorrinco se diferencia mucho de aves y reptiles y se aproxima a los demás mamíferos aunque difiere de éstos en que posee la mitad de receptores olfativos con una expansión de genes que posibilitan a su órgano vomeronasal: olfatear bajo el agua; el ornitorrinco no tiene un estómago como el resto de los mamíferos y esto se encontraría relacionado con sus proteasas específicas (enzimas que actúan en la conducta y el metabolismo de la dieta); también a diferencia de los otros mamíferos hoy vivientes y conocidos posee expandida la familia génica que codifica al péptido llamado cathelicidina, el cual posee una gran eficacia antimicrobiana, la cual permite la supervivencia de las prematuras crías de ornitorrinco.
